La farmacocinética
E3s la rama de la
farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través
de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde
el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo. En
farmacología, el acrónimo LADME son siglas que significan Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y
Excreción y describe la disposición de un compuesto farmacéutico en el
organismo. Estos cuatro criterios tienen una influencia directa sobre el nivel
del fármaco y su farmacocinética al ser expuesto a los tejidos y por tal razón,
influencian el rendimiento y actividad farmacológica del compuesto
medicamentoso.
Es el estudio especializado en las
relaciones matemáticas entre un régimen de
dosificación y las concentraciones plasmáticas alcanzadas. Estudia el
curso temporal de las concentraciones y
cantidades de los fármacos y de sus metabolitos
en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con
la respuesta farmacológica.
LIBERACIÓN
El concepto farmacológico de la
liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el
cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe
separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, comprende
tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Las características de
los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus
funciones el crear el ambiente adecuado para que el fármaco se absorba
correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de
distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir,
alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos
terapéuticos diferentes.
ABSORCIÓN
En farmacología, específicamente
farmacocinética, la absorción es un término que define el movimiento de un
fármaco hacia el torrente sanguíneo. La absorción es el enfoque primario del
desarrollo de medicinas y en la química médica, puesto que las diversas drogas
deben tener la habilidad de ser absorbidas antes de que los clínicos tengan
resultado. Más aún, el perfil farmacocinético de la droga puede ser cambiado
con facilidad al ajustar los factores que afectan la absorción.
La absorción significa atravesar algún
tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada, pero que en
último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra
forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las
características fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, el
resultado del proceso.
Es indispensable conocer la estructura
de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e importante relación con la
farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las membranas.
La membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos, con
moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (Angström,
unidad de medida).
Las sustancias pueden atravesar las membranas biológicas por
cualquiera de dos mecanismos: el transporte activo o pasivo. El transporte
pasivo es el traspaso de una membrana sencillamente por leyes básicas de la
física: seguir un gradiente de concentración. Siempre que la membrana sea
permeable a la sustancia, esta tiende a moverse de áreas de mayor concentración
a áreas de concentración inferior. Por otro lado, en el proceso de transporte
activo, se emplea la energía para mover una sustancia a través de una membrana,
de manera que el gradiente de concentración no es un factor. El transporte
activo de algunos elementos traza es fundamental para mantener la vida humana.
Lamentablemente, algunas sustancias tóxicas también pueden aprovechar estos
mecanismos de transporte beneficioso.
Las
sustancias pueden cruzar las membranas biológicas mediante el transporte activo
o pasivo.Otro factor que interviene en el transporte de sustancias a través de
las membranas es la composición de la membrana en sí. Las membranas biológicas
contienen lípidos y, por consiguiente, son sumamente permeables a las moléculas
solubles de lípidos y muy impermeables a todas las moléculas solubles en agua,
excepto las más pequeñas.
DISTRIBUCIÓN
La distribución de los fármacos puede
definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición de un fármaco en
los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez
que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del
fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables. A la hora de hablar de
la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre
compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticas.
Una vez que una sustancia es
absorbida dentro del torrente sanguíneo, puede alcanzar virtualmente cualquier
parte del cuerpo. Sin embargo, todavía deberá dejar el torrente sanguíneo y
entrar en las células corporales. La tasa de distribución a un tejido depende
principalmente de dos factores:
El
flujo sanguíneo a través del tejido.
La facilidad con que la sustancia química
atraviesa la membrana capilar y penetra las células del tejido (es decir, la
capacidad que tiene para atravesar las membranas celulares). Generalmente, la
alta liposolubilidad es buena conductora para efectuar el transporte a través
de membranas biológicas.
METABOLISMO
Es el conjunto de reacciones
bioquímicas y procesos fisicoquímicos que ocurren en una célula y en el
organismo.2 Estos complejos procesos interrelacionados son la base de la vida,
a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las células: crecer,
reproducirse, mantener sus estructuras y responder a estímulos, entre otras
actividades.
El metabolismo se divide en dos
procesos conjugados, el catabolismo y el anabolismo. Las reacciones catabólicas
liberan energía; un ejemplo de ello es la glucólisis, un proceso de degradación
de compuestos como la glucosa, cuya reacción resulta en la liberación de la
energía retenida en sus enlaces químicos. Las reacciones anabólicas, en cambio,
utilizan esa energía liberada para recomponer enlaces químicos y construir
componentes de las células como las proteínas y los ácidos nucleicos. El
catabolismo y el anabolismo son procesos acoplados puesto que uno depende del
otro.
Este proceso está a cargo de enzimas
localizadas en el hígado. En el caso de las drogas psicoactivas a menudo se
trata simplemente de eliminar su capacidad de atravesar las membranas de
lípidos para que no puedan pasar la barrera hematoencefálica y alcanzar el
sistema nervioso central, lo que explica la importancia del hígado y el hecho
de que ese órgano sea afectado con frecuencia en los casos de consumo masivo o
continuo de drogas.
La economía que la actividad
celular impone sobre sus recursos obliga a organizar estrictamente las
reacciones químicas del metabolismo en vías o rutas metabólicas en las que un
compuesto químico (sustrato) es transformado en otro (producto) y este a su vez
funciona como sustrato para generar otro producto, en una secuencia de
reacciones en las que intervienen diferentes enzimas (por lo general una para
cada sustrato-reacción). Las enzimas son cruciales en el metabolismo porque
agilizan las reacciones fisicoquímicas al convertir posibles reacciones
termodinámicas deseadas pero "no favorables", mediante un
acoplamiento, en reacciones favorables. Las enzimas también se comportan como
factores reguladores de las vías metabólicas —de las que modifican la
funcionalidad, y por ende la actividad completa— en respuesta al ambiente y a
las necesidades de la célula o según señales de otras células.
El
tercer proceso de la secuencia LADME, el
metabolismo, también es conocido como
biotransformación. Comprende la suma de los procesos por los cuales un
organismo vivo somete a una sustancia extraña a un cambio químico. La
biotransformación de sustancias tóxicas en el cuerpo busca que las sustancias
lipofílicas sean más hidrofílicas o solubles en agua. Los seres humanos cuentan
con un arsenal variado de procesos enzimáticos que promueven esta conversión
beneficiosa, que ayuda a la excreción de las sustancias nocivas.
El
metabolismo también se conoce como biotransformación. El
órgano principal de la biotransformación es el hígado.
ELIMINACIÓN
En farmacología se entiende por
eliminación o excreción de un fármaco a los procesos por los cuales los
fármacos son eliminados del organismo, bien inalterados (moléculas de la
fracción libre) o bien modificados como metabolitos a través de distintas vías.
El riñón es el principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado,
la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas salivales y
lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para
expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de eliminación:
Orina,
Lágrimas,
Sudor
Saliva
Respiración
Leche materna
Heces
Bilis
En lo que respecta al riñón, los
fármacos son excretados por filtración glomerular y por secreción tubular
activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo
intermedio. Así, las drogas que filtran por el glomérulo sufren también los
procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se
eliminan las drogas o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas
(fracción libre), y muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados
activamente. En los túbulos proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos
o bases débiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular
se hace más alcalino, los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto
disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por
eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco
tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.
En otras ocasiones los fármacos son
eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. Allí se unen a la
fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden
sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.
Las otras vías tienen poca
transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía respiratoria
para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna
es de especial transcendencia. El recién nacido presenta todavía cierta
inmadurez de hígado o riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del
fármaco. Por ello hay que conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de la
leche materna para evitarlos.
Las sustancias pueden salir del
cuerpo o excretarse de diferentes maneras. Las cantidades reducidas de
sustancias se pueden eliminar mediante las secreciones de sudor, lágrimas,
saliva y leche. Los riñones son los órganos principales en la remoción de las
sustancias tóxicas del torrente sanguíneo. El proceso comprende la filtración,
la difusión y la secreción activa, al igual que con el procesamiento de los
productos finales del metabolismo. Como hemos visto, generalmente la
biotransformación convierte los tóxicos en sustancias más solubles en agua, las
cuales no tienden a reabsorberse y son más fácilmente excretables por los
riñones.
EXCIPIENTE
En
farmacéutica, un excipiente es una
sustancia inactiva usada para incorporar el principio activo. Además pueden ser
usados para ayudar al proceso mediante el cual un producto es manufacturado. En
general, las sustancias activas por sí mismas no pueden ser fácilmente
absorbidas por el cuerpo humano; necesitan ser administradas en la forma
apropiada, por lo tanto debe ser disuelta o mezclada con una sustancia
excipiente, si es sólido o blando; o un vehículo si es líquido. Además pueden
ser usados para ayudar al proceso mediante el cual un producto es
manufacturado. Dependiendo de la vía de administración, pueden ser usados
distintos excipientes.
Tipos de excipientes:
Aglutinantes
(binders): ayudan a mantener unidos los ingredientes de un comprimido.
Comúnmente se utilizan almidones, azúcares y celulosas como hidroxipropil
celulosa o hidroxipropil metil celulosa (hipromelosa). También se utilizan
azúcares como xilitol, sorbitol o maltitol.
Diluyentes
(fillers): rellenan el contenido de un comprimido o cápsula para lograr una
presentación conveniente para el consumo. La celulosa microcristalina es un
diluyente cuyo uso está bastante extendido en comprimidos o cápsulas de
gelatina dura. El fosfato de calcio dibásico es también un relleno popular para
tabletas. Para cápsulas de gelatina blanda suelen utilizarse aceites.
Disgregantes
(disintegrants): estos se expanden y disuelven cuando se les moja, causando así
la disgregación del comprimido en el tracto digestivo y libere los principios
activos para su absorción.
Lubrificantes (lubricants): previenen que
los ingredientes se agrupen en terrones o que se peguen en alguna de las
máquinas industriales con los que se fabrican. Los minerales comunes como talco
o silica, y grasas esteroides son los lubricantes más frecuentes en comprimidos
o cápsulas duras de gelatina.
Recubridores
(coatings): protegen los ingredientes de la tableta de los efectos del aire, de
la humedad y ayudan a que las tabletas de sabor poco placentero sean más
fáciles de tragar. La mayoría de las tabletas recubiertas utilizan una capa de
celulosa (fibra vegetal) que está libre de sustancias alergénicas. Otros
materiales utilizados son polímeros sintéticos u otros polisacáridos. Según la
velocidad de disolución de un recubrimiento se puede determinar en que lugar
del tracto digestivo se liberen las proteínas, o el periodo de acción de estas.
Edulcorantes:
sirven para proporcionar sabor dulce a las formas farmacéuticas, otorgándoles
sabor más agradable.
Saborizantes y colorantes:
sirven para mejorar las propiedades organolépticas, y por tanto, aumentar el
cumplimiento terapéutico.
La
función de un excipiente es servir como soporte (vehículo o base) o como
componente del soporte del principio o los principios activos, contribuyendo
así a propiedades tales como la estabilidad, el perfil biofarmacéutico, el
aspecto y la aceptación por parte del paciente, y para facilitar su
fabricación.
egún
la resolución 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios, se considera que el excipiente es cualquier componente del
medicamento tomado o administrado al paciente o usuario distinto del principio
activo.
En resumen ver presentacion de la clase en el siguiente link:
es.calameo.com/read/000768627a908d7a1bf1b
REFERENCIAS
BIBLIOGRAFICAS
1.- Balani SK, Miwa GT, Gan LS, Wu JT, Lee FW.,
Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and
drug candidate selection, Curr Top Med Chem. 2005;5(11):1033-8.
2.- Singh SS., Preclinical pharmacokinetics: an
approach towards safer and efficacious drugs, Curr Drug Metab. 2006
Feb;7(2):165-82.
3.- Tetko IV, Bruneau P, Mewes HW, Rohrer DC, Poda
GI., Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions?, 2006 Aug;11(15-16):700-7.
