FARMACOCINETICA (LADME)

La farmacocinética

      E3s la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo. En farmacología, el acrónimo LADME son siglas que significan Liberación,  Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción y describe la disposición de un compuesto farmacéutico en el organismo. Estos cuatro criterios tienen una influencia directa sobre el nivel del fármaco y su farmacocinética al ser expuesto a los tejidos y por tal razón, influencian el rendimiento y actividad farmacológica del compuesto medicamentoso.

         Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas entre un régimen de  dosificación y las concentraciones plasmáticas alcanzadas. Estudia el curso  temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos y de sus metabolitos  en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta  farmacológica.

 

LIBERACIÓN

         El concepto farmacológico de la liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Las características de los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.

ABSORCIÓN

         En farmacología, específicamente farmacocinética, la absorción es un término que define el movimiento de un fármaco hacia el torrente sanguíneo. La absorción es el enfoque primario del desarrollo de medicinas y en la química médica, puesto que las diversas drogas deben tener la habilidad de ser absorbidas antes de que los clínicos tengan resultado. Más aún, el perfil farmacocinético de la droga puede ser cambiado con facilidad al ajustar los factores que afectan la absorción.

        La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, el resultado del proceso.

        Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las membranas. La membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (Angström, unidad de medida).

      Las sustancias pueden atravesar las membranas biológicas por cualquiera de dos mecanismos: el transporte activo o pasivo. El transporte pasivo es el traspaso de una membrana sencillamente por leyes básicas de la física: seguir un gradiente de concentración. Siempre que la membrana sea permeable a la sustancia, esta tiende a moverse de áreas de mayor concentración a áreas de concentración inferior. Por otro lado, en el proceso de transporte activo, se emplea la energía para mover una sustancia a través de una membrana, de manera que el gradiente de concentración no es un factor. El transporte activo de algunos elementos traza es fundamental para mantener la vida humana. Lamentablemente, algunas sustancias tóxicas también pueden aprovechar estos mecanismos de transporte beneficioso.

        Las sustancias pueden cruzar las membranas biológicas mediante el transporte activo o pasivo.Otro factor que interviene en el transporte de sustancias a través de las membranas es la composición de la membrana en sí. Las membranas biológicas contienen lípidos y, por consiguiente, son sumamente permeables a las moléculas solubles de lípidos y muy impermeables a todas las moléculas solubles en agua, excepto las más pequeñas.

DISTRIBUCIÓN

         La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables. A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticas.

           Una vez que una sustancia es absorbida dentro del torrente sanguíneo, puede alcanzar virtualmente cualquier parte del cuerpo. Sin embargo, todavía deberá dejar el torrente sanguíneo y entrar en las células corporales. La tasa de distribución a un tejido depende principalmente de dos factores:

    El flujo sanguíneo a través del tejido.

    La facilidad con que la sustancia química atraviesa la membrana capilar y penetra las células del tejido (es decir, la capacidad que tiene para atravesar las membranas celulares). Generalmente, la alta liposolubilidad es buena conductora para efectuar el transporte a través de membranas biológicas.

METABOLISMO

            Es el conjunto de reacciones bioquímicas y procesos fisicoquímicos que ocurren en una célula y en el organismo.2 Estos complejos procesos interrelacionados son la base de la vida, a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las células: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras y responder a estímulos, entre otras actividades.

           El metabolismo se divide en dos procesos conjugados, el catabolismo y el anabolismo. Las reacciones catabólicas liberan energía; un ejemplo de ello es la glucólisis, un proceso de degradación de compuestos como la glucosa, cuya reacción resulta en la liberación de la energía retenida en sus enlaces químicos. Las reacciones anabólicas, en cambio, utilizan esa energía liberada para recomponer enlaces químicos y construir componentes de las células como las proteínas y los ácidos nucleicos. El catabolismo y el anabolismo son procesos acoplados puesto que uno depende del otro.

             Este proceso está a cargo de enzimas localizadas en el hígado. En el caso de las drogas psicoactivas a menudo se trata simplemente de eliminar su capacidad de atravesar las membranas de lípidos para que no puedan pasar la barrera hematoencefálica y alcanzar el sistema nervioso central, lo que explica la importancia del hígado y el hecho de que ese órgano sea afectado con frecuencia en los casos de consumo masivo o continuo de drogas.

             La economía que la actividad celular impone sobre sus recursos obliga a organizar estrictamente las reacciones químicas del metabolismo en vías o rutas metabólicas en las que un compuesto químico (sustrato) es transformado en otro (producto) y este a su vez funciona como sustrato para generar otro producto, en una secuencia de reacciones en las que intervienen diferentes enzimas (por lo general una para cada sustrato-reacción). Las enzimas son cruciales en el metabolismo porque agilizan las reacciones fisicoquímicas al convertir posibles reacciones termodinámicas deseadas pero "no favorables", mediante un acoplamiento, en reacciones favorables. Las enzimas también se comportan como factores reguladores de las vías metabólicas —de las que modifican la funcionalidad, y por ende la actividad completa— en respuesta al ambiente y a las necesidades de la célula o según señales de otras células.

             El tercer proceso de la secuencia LADME, el metabolismo, también es conocido como biotransformación. Comprende la suma de los procesos por los cuales un organismo vivo somete a una sustancia extraña a un cambio químico. La biotransformación de sustancias tóxicas en el cuerpo busca que las sustancias lipofílicas sean más hidrofílicas o solubles en agua. Los seres humanos cuentan con un arsenal variado de procesos enzimáticos que promueven esta conversión beneficiosa, que ayuda a la excreción de las sustancias nocivas.

El metabolismo también se conoce como biotransformación. El órgano principal de la biotransformación es el hígado.

 

 

ELIMINACIÓN

             En farmacología se entiende por eliminación o excreción de un fármaco a los procesos por los cuales los fármacos son eliminados del organismo, bien inalterados (moléculas de la fracción libre) o bien modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de eliminación:

    Orina,

    Lágrimas,

    Sudor

    Saliva

    Respiración

    Leche materna

    Heces

    Bilis

En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. Así, las drogas que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan las drogas o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los túbulos proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

          En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.

           Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es de especial transcendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.

             Las sustancias pueden salir del cuerpo o excretarse de diferentes maneras. Las cantidades reducidas de sustancias se pueden eliminar mediante las secreciones de sudor, lágrimas, saliva y leche. Los riñones son los órganos principales en la remoción de las sustancias tóxicas del torrente sanguíneo. El proceso comprende la filtración, la difusión y la secreción activa, al igual que con el procesamiento de los productos finales del metabolismo. Como hemos visto, generalmente la biotransformación convierte los tóxicos en sustancias más solubles en agua, las cuales no tienden a reabsorberse y son más fácilmente excretables por los riñones.

EXCIPIENTE

         En farmacéutica, un excipiente es una sustancia inactiva usada para incorporar el principio activo. Además pueden ser usados para ayudar al proceso mediante el cual un producto es manufacturado. En general, las sustancias activas por sí mismas no pueden ser fácilmente absorbidas por el cuerpo humano; necesitan ser administradas en la forma apropiada, por lo tanto debe ser disuelta o mezclada con una sustancia excipiente, si es sólido o blando; o un vehículo si es líquido. Además pueden ser usados para ayudar al proceso mediante el cual un producto es manufacturado. Dependiendo de la vía de administración, pueden ser usados distintos excipientes.

Tipos de excipientes:

    Aglutinantes (binders): ayudan a mantener unidos los ingredientes de un comprimido. Comúnmente se utilizan almidones, azúcares y celulosas como hidroxipropil celulosa o hidroxipropil metil celulosa (hipromelosa). También se utilizan azúcares como xilitol, sorbitol o maltitol.

    Diluyentes (fillers): rellenan el contenido de un comprimido o cápsula para lograr una presentación conveniente para el consumo. La celulosa microcristalina es un diluyente cuyo uso está bastante extendido en comprimidos o cápsulas de gelatina dura. El fosfato de calcio dibásico es también un relleno popular para tabletas. Para cápsulas de gelatina blanda suelen utilizarse aceites.

    Disgregantes (disintegrants): estos se expanden y disuelven cuando se les moja, causando así la disgregación del comprimido en el tracto digestivo y libere los principios activos para su absorción.

    Lubrificantes (lubricants): previenen que los ingredientes se agrupen en terrones o que se peguen en alguna de las máquinas industriales con los que se fabrican. Los minerales comunes como talco o silica, y grasas esteroides son los lubricantes más frecuentes en comprimidos o cápsulas duras de gelatina.

    Recubridores (coatings): protegen los ingredientes de la tableta de los efectos del aire, de la humedad y ayudan a que las tabletas de sabor poco placentero sean más fáciles de tragar. La mayoría de las tabletas recubiertas utilizan una capa de celulosa (fibra vegetal) que está libre de sustancias alergénicas. Otros materiales utilizados son polímeros sintéticos u otros polisacáridos. Según la velocidad de disolución de un recubrimiento se puede determinar en que lugar del tracto digestivo se liberen las proteínas, o el periodo de acción de estas.

    Edulcorantes: sirven para proporcionar sabor dulce a las formas farmacéuticas, otorgándoles sabor más agradable.

    Saborizantes y colorantes: sirven para mejorar las propiedades organolépticas, y por tanto, aumentar el cumplimiento terapéutico.

La función de un excipiente es servir como soporte (vehículo o base) o como componente del soporte del principio o los principios activos, contribuyendo así a propiedades tales como la estabilidad, el perfil biofarmacéutico, el aspecto y la aceptación por parte del paciente, y para facilitar su fabricación.

egún la resolución 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, se considera que el excipiente es cualquier componente del medicamento tomado o administrado al paciente o usuario distinto del principio activo.

En resumen ver presentacion de la clase  en el siguiente link:

  es.calameo.com/read/000768627a908d7a1bf1b

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1.- Balani SK, Miwa GT, Gan LS, Wu JT, Lee FW., Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection, Curr Top Med Chem. 2005;5(11):1033-8.

2.- Singh SS., Preclinical pharmacokinetics: an approach towards safer and efficacious drugs, Curr Drug Metab. 2006 Feb;7(2):165-82.

3.- Tetko IV, Bruneau P, Mewes HW, Rohrer DC, Poda GI., Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions?, 2006 Aug;11(15-16):700-7.